A história se passa em um mundo ficcional com tecnologia medieval. Politicamente, ele consiste em um grande número de cidades independentes e espalhadas pelo mundo. Nesse mundo, humanos coexistem com criaturas chamadas Youma, seres sensitivos que se alimentam de vísceras humanas.
Os Youmas, sendo metamorfos, são capazes de adquirir a forma humana e viver entre eles, ao consumirem as vísceras de um humano conseguem absorver as suas memórias e personalidade também, permitindo que eles se disfarcem em uma pessoa especificamente sem levantar suspeitas para seus amigos e familiares.
Uma organização sem nome e altamente secreta criou uma ordem de guerreiras modificadas para proteger os humanos dos Youmas. Essas guerreiras vieram a ser chamadas popularmente de Claymores, devido as suas imensas Claymore (é o legitimo espadão escocês do século XV, que possui gume duplo e é manejada com as duas mãos, impedindo o guerreiro de utilizar um escudo) que portam em suas lutas. Vilas sob ataque de Youmas contratam os serviços das Claymores.
A Organização cria as "Claymores" implantando a carne e o sangue de Youma em humanos, num processo doloroso e extremamente longo, e assim, criando híbridos que são mais poderosos que os Youmas originais, devido ao seu treinamento com armas e inteligência superior. Esses híbridos usam enormes claymores que humanos normais (em sua grande maioria) não possuíriam força necessária para manejá-las e são caracterizados pelos seus olhos cor de prata e cabelos loiro-brancos, e, devido a sua mescla de raças, algumas adquirem orelhas pontudas ao estilo élfico. As habilidade padrões de uma Claymore incluem, sobretudo uma proeza física incrementada (mais notavelmente dando ênfase a Força), recuperação de ferimentos acelerado (algumas Claymores são capazes até de regenerar membros inteiros), modificação limitada de aspecto/forma e a habilidade de detectar Youmas sentindo o seu Youki, que é nada mais nada menos que a sua presença espiritual, e pelas Claymores serem Meio-Youmas, também possuem Youki.
Para usar suas habilidades eles acessam seus poderes da sua metade Youma. Entretanto, se o poder proporcionado por sua parte Youma for forçado até certo limite, uma Claymore perde toda a sua humanidade e se torna um poderoso Youma, altamente inteligente e com uma incrível sede de sangue chamado de Kakuseisha ("Ser Despertado"). Todas as Claymores são mulheres, muitas pensam que o motivo para tal é que os homens não suportam o processo de transformação. Mas a verdade é que os homens Claymores foram guerreiros incríveis, porém não tinham o essencial, que era a capacidade de evitar o despertar. Liberar Youki é algo prazeroso, comparável a um orgasmo, e como tal quanto mais se aproxima do seu ápice mais difícil é voltar, sendo que os homens se deixavam transformar facilmente em Kakuseisha por não terem a força de vontade necessária contra esses sentimentos. A raiva, o sofrimento e o medo são os principais catalisadores da liberação de Youki. Os seres despertados mais antigos são do sexo masculino, dos tempos do começo da organização.
